永生不死的細胞

「海拉」(Henrietta Lacks)，是個具有傳奇性的名字。這個女子死亡距今已經超過半個世紀，但是她的細胞至今仍廣泛分布在全世界的許多實驗室的培養基中。為什麼？因為「海拉」死於癌症，而癌細胞永生不死！

癌細胞的這項本事來自一種其他細胞遭到封印的能力：修補短缺的染色體端粒。染色體端粒是染色體末端的一段重複DNA序列，它可以說是染色體或是細胞內的定時炸彈，因為在每一次細胞分裂之前，DNA必須先複製一次，之後複製染色體再分別進入兩個子細胞，然而，DNA每複製一次，DNA本身就會短少一些序列(問題一：為什麼？)，科學家估計一般細胞最多大約只能複製50次，多於此數之後的複製，短少的DNA序列將會導致DNA本身遺傳訊息的嚴重短缺，最終造成細胞的死亡。癌細胞有能力恢復DNA複製過程中所遺失的DNA序列(問題二：怎麼辦到的?)，藉以重設細胞內的定時機制。

那麼為何DNA無法完成末端的複製？先前討論過DNA的複製過程(生命藍圖)，在此做一些必要的複習：一、DNA複製時採取半保留式複製，意即雙股DNA在複製時會暫時分開，而每條新合成的雙股DNA中有一半是舊的。二、由於複製DNA所需的酵素(DNA聚合酶)具有高度受質專一性，這導致雙股DNA中個別的單股DNA複製過程被分成順向合成股( 5’à3’)與逆向合成股( 微觀上看還是 5’à3’ 只不過對整條複製中的DNA來說它是逆向而行)，DNA複製之後會短缺的就是逆向合成股。原因圖解如下：

 

逆向合成股是以分段合成的方式完成的。每一小片段在合成前都需要一組暫時性的RNA引子(primer)，以滿足DNA聚合酶的受質需求；任務完成後這一小段RNA會被移除再由DNA補上，而DNA聚合酶會依5’à3’的方向在引子的3’ 端接上新的DNA序列。但是，當DNA複製到最末端時，暫時性的RNA引子被移除後，沒有遺留下任何可供DNA聚合酶接上新DNA序列的3’ 端，所以就會產生部分無法複製的DNA序列，隨著複製次數的增加，遺失的DNA就會越來越多，DNA就變得越來越短了。

第二個問題是，癌細胞短缺的端粒如何修補？癌細胞不僅在細胞週期的調控上發生突變，它同時還解除了對細胞無法修復端粒的封印，因為癌細胞激活了一種酵素的產生：端粒酶(參見下圖)。端粒酶是一種由RNA和蛋白質組成的複合體，有逆轉錄酶的活性(以RNA當模板合成DNA)。人類的端粒酶包含了RNA（hTR）、結合蛋白（hTP1）與活性催化單位（hTERT）。端粒酶以自身的RNA作為端粒複製的模版，合成出的DNA就添加到染色體的末端並與端粒蛋白質結合，從而穩定了染色體的結構。

由於人體內絕大多數的正常細胞並沒有端粒酶活性，因此端粒酶抑制劑一直被認為是協助控制癌症的選項之一。令人感到困惑的是，大約有15%的人類癌細胞測不到端粒酶的活性，這些癌細胞究竟是如何躲過染色體端粒不斷耗損的宿命並且獲得永生不死的能力？《SCIENCE》雜誌最近對此一現象做了一些綱要性回顧，並將這些非端粒酶造成的端粒延長機制稱之為「另類端粒延長機制」(Alternative Lengthening of Telomeres mechanism， ALT。如下圖)。

 

紅色區域是端粒。這些「另類端粒延長機制」使用的還是細胞內既存的DNA複製機制。

人類想要控制癌症，恐怕還要更多、更深入的研究才行。不過，我們換個角度想，如果大自然千方百計不讓我們活太久，而這樣致命的機制又如此多樣化的被大自然給保留下來，想必有它的道理，人類真的有必要為了延續個體的生命，逆天而行？